生物类似药政策法规及技术指导原则高层研讨会上,中国食品药品检定研究院副院长王军志研究员提出了自己几项思考。


    一、国际生物技术药物发展现状


    生物医药市场增长非常快,也是我们全球朝阳产业,这点毋庸置疑。特别是抗体等大分子药物成为生物医药发展的主要动力,这图是我们之前发的综述上,生物药比化学药各个领域增长速度更快,这是总的情况。国际生物年销售额超过1300亿美元,美国生物药占全球比例60%以上,主导地位在美国那里,欧洲份额22%,它的研发成绩在某些方面赶超美国,日本在这方面投入很大,特别是近几年来,随着欧美批准上市的生物药中排前十名的产品,占生物药市场50%以上。


    2012年我们统计全球正式发表的药品销售量最高前十名中有七个是生物药,其中四个为抗体药。我们国家实际情况已批准36个,现在不止36个,我是按品种,不是按剂型统计的,目前比这个稍微多一点。2011版药典收集12生物技术,包括34个品种,2011年我们生物药总销售额超过1200亿人民币,同时我们生物药开始走向国际,治疗性的生物制药。比如特宝、三生、九源、金赛、中信国健等,一批生物药走出国门,而且开始注册。这是我们国家已经批准。


    这是国内外总的差别,总的销售额、上市产品品种上、以及临床实验规模、临床实验品种这方面,我们和发达国家存在的差距,这个差距逐渐在缩小。核心专利还是控制美国等发达国家,我们国家缺乏原研产品,原研产品专利到期在一定程度上为中国等发展中国家生物药发展提供难得的机遇。前一段时间因为专利限制,这是一个。国产药取得的成绩一个方面降低药价,我们举一个例子,第一拨干扰素细胞因子大规模上市以后,虽然我们培养一大批人、一大批企业,也使老百姓用的药大规模讲价,比如最早GCFF三千一支,现在降了一两百,老百姓大部分能用得起,可及性非常明显。这是第一拨。


    过去几年中,事实证明我们国家对生物制药控制和安全评价、批准生物制药安全性是有保证的,几乎没有由于我们的质量、我们批准哪个地方不合格或者没有把好关出现不良反应事件,我们国家批准安全性和有效性和国际基本接轨的。这点我在这里跟大家说一下。


    但是目前药价特别是第二拨生物技术药、抗体药不断上市以后,我们医保仍然继续降低生物药价,绝大部分属于SBP实际生物制药,原研药比较少,如何解决这个问题?


    二、生物类似药法规现状及意义


    这个图是截至2015年将近250亿美元生物技术药物市场失去专利保护,这是非常大的蛋糕,专利失去保护以后,而且这些药都是目前市场上销售前十名,销售额非常高的,是安全、有效的,而且价格非常贵,给我们提供一些机会。最畅销的我抗体药未来五年内失去专利保护,所以为各国生物类似药新一轮竞争提供机遇。针对生物类似药最早WHO控制,出指南目的两个,一个原研药太贵,发展中国家用不起,如果开辟一个路径,有一个指南使发展中国家比较便宜的价格、或者最短使用出这个药。目前一共有22个国家相继颁布了生物类似药的指南,这里边有难的、也有简单的,根据自己国家本身发展需要制定的,但是WHO有一个基本的原则。


    欧洲成为生物类似药的现行者,这是欧洲指南发布以后批准一系列生物类似药,主要针对比较简单的,这是生物类似药的法规情况。有效靶点和适应症,主要针对肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病,专利到期多过尝试探讨生物类似药简化的过程,光名字在会议上讨论各个国家不一致,反复经过讨论。为什么提出这个?主要根据对蛋白质药物分析技术不断的进展,使我们对仿制药类似通过理化手段精确的定位和鉴定使评价技术有所提高,使类似药评价指南在技术可能,确保安全有效、质量可控前提下,能够提高生物类技术药可获得性,这个是旁边注册间隔,因为技术的不断进展,分析技术、评价技术不断进展,所以研发的周期包括评价的周期不断在缩短。一个药一个药间隔不断缩短。


    这是WHO指南的关键原则简介,这个指南2008年之前就参加,参加这个会这里边一个很大的体会,这两边两种,世界卫生组织意见各个发展中国家,他是代表发展中国家利益,很简单出一个指南,在讨论技术细则的时候这里边非常复杂,特别是发达国家的专家、特别是发达国家企业联合会,发达国家生物且联合会,他们占很大的主导地位,主要提供不可仿制、不容易仿制、不容易评价,如果仿制比较什么程度,一定说的非常难,让仿制成本大大提高,这个会上经常争论的不可开交。指南制定过程中不仅仅技术问题,与各个国家还有很多利益问题。


    如果按照他的比较标准,所有上报的细胞药物都不符合那个标准,我们不是照样用的安全有效,当时我们也为这个事争论。生物类似药里边有一个原则不是仿制药,和化学药不一样,同时它又不是原创的新药,原创的新药评价完全不未知,临床使用、临床前研究所有资料没有,它已经上市,在全世界市场上经过大量的评价,它在化学药、完全创新生物药中间有一条比较简化的路径,方案设计选择在质量阶段进行评价,如果不是证明不能作为生物类似药不能走这条路,这里边有阶段性的评价,具体过程中有替代性、免疫原性就不展开。


    最重要参比药物评,指南纳入参评可获得药的时候,人家提出必须用原创国家的产品,这个是不可获得,人家说可以买成品,买了成品用你的纯化手段把蛋白腐掉,纯化出来做你的药,这个难度非常大。非要用它原创药,必须从成品里边提出来,因为原液要不到,经过这样处理以后,实际不可比的,没有经过那个阶段,所以这个里边不同的国家有不同的要求。WHO基本基于完整的质量安全有效标准,上市一段4时间,并有大量的应用,通常作为原创药,同时另一个国家同意使用的作为参比药。


    下边是其他国家监管的要求,欧盟必须有上市的产品,美国必须有足够的调节数据,韩国在这里边发挥得作用越来越重要、越来越大,只要在韩国批准的产品可以,不一定原创公司,只要这个国家里边有批准的产品就可以作为参评生物药进行,这个指导原则对促进韩国生物药发展起到很大的作用。另外互换性和可替代性主要临床使用的,外推性和免疫原性。


    这是我们国家指导原则,刚才常处长也讲,我们国家指导原则实际前边生物药品注册管理办法有几条,这几条相当于我们国家生物类似药的法规,我们和WHO交流的一直拿这个做,发挥很重要的作用,动这个东西和所有法规联合起来,首先和《药品管理法》、《药品注册管理法》等一系列法规进行衔接,药品研讨。


    三、生物类似药品法规的意义


    日本国际卫生研究所负责生物仿制药包括生物治疗药控制的主任,同时WHO专家、还有美国药理会的委员,上个礼拜我跟他开会讨论,我把片子打出来,他比较容易讲我们为什么做这件事?做这个事有什么利我们国家才做?要没有这个利反而很难就不做了,这里边很简单的一个,就是你提供的资料,必须在质量、标准、研究一点不能少,必须证明它完全相似,完全一样就是仿制药,完全相似,在这个基础上经过一系列和原研药比对,比对目的是把这个书变薄,而不是变厚,如果把书变厚就不用比对,这个图比较简明表达做这个事情的意义。日本出台指南也是根据这个原则做的,这个就是我们为什么做这件事看能不能达到这个目的?


    它的意义:


    1、无论发达国家还是发展中国家都需要降低药价,美国刚开始不赞成做这个事情,后来也同意,说明他医保压力非常大,老百姓可负担性。


    2、里边各个机遇有很大的蛋糕,各个国家你不做了别人做了,韩国这方面做的很好,所以世界卫生组织标准化研究中心最重要biosimilar功能和领头功能的放在韩国,韩国走的前面,在他的指南指导下,不但批自己的生物类似药之外,还在欧盟获得第一次注册,生长激素第一个,对进提的抗体是第一的,反过来会到中国来进行注册。


    这些指南不仅发达国家、发展中国家包括印度、古巴、巴西这些国家也在呼吁,巴西国家药监局人我们问到这个问题,他们认为世界卫生组织指南是发达国家制定的,是欧盟大公司操纵的。那个处长就说,我们要做不能完全按这个标准,我们要出台符合自己的实际需求。所以世界卫生组织听了也紧张,希望各个国家制定原则一定不要低于WHO要求,这后边有一个经济利益在这里边。


    生物类似药这是2011年7月以后工程院几位院士专门为这个事出了一个建议,他们又在说征求意见,修改补充意见再提,目前对我们国家非常重要。


    这是对我们挑战我们也知道我们国家的医保仍然需要降低生物药的药价,生物药的药价降低具有可及性,我们抗体和检定任务80%为进口药检定,进口药在市场在供不应求,一支两万八供不应求,而我们自己研发跟不上去的话,大量的钱让人家赚去,我们老百姓有相当一部分病人用不上。这是一个现状。


    如果能够适当有一个法规来指导、简化一些途径,特别是有一些明确的简单蛋白药物有简化的途径把它可及性,解决可及性问题,实际对促进我们国家生物药非常有意义。


    将来做的时候有两个层次,第一个前期第一个部分WHO指南,现在看也有点落后,当时制定指南主要针对细胞因子、胰岛素等简单的蛋白,这几年发展主要的大量的抗体,抗体生物类似药比对复杂性远远比前面复杂,这是第一个阶段。目前面对挑战主要是抗体类这一块,抗体这一块是很大的问题,它专利到期以后怎么进行评价?这一块难度比较大,而且现有法规确确实实对抗体没有明确的研究方法。


    四、生物类似药法规层面


    去年厦门有一个生物技术药指南结合WHO指南讨论的,张处长专门讲中国对这个看法,开始启动这件事,WHO也非常关注,在不同的场合交流必须要有这方面共识。同时在是中研院也进行生物类似药的研究,一个指南研究、参比品如何评价技术方面的研究,这个方面中研院的专家会给大家介绍,一旦需要我们有能力进行评价,是不是完全一致?


    五、小结


    生物类似药它是一个巨大的经济利益在背后有各个国家的博弈,而且生物类似药法规和评价全世界已经达成共识、一个趋势,我们一定要有相应的对应说法,因为我们前十几年,08年以前我们有三条,到现在13年还是三条,和人家交流就很困难了,这是国际共识需要我们关注。


    做这个目的很简单就是看能不能得到利益?国家和老百姓得到利益,保证安全、有效前提下得到利益,降低药价,提高老百姓可及性。


    做的过程中一个参照他的指南,但是不能照搬指南,我们国家有我们国情,我们一个产品有十几个企业同时做,在国外很少碰到这个情况,我们必须有我们的国情,最终达到目的促进我们国家生物类似药的发展,生物技术药整体发展是我们国家发改委确定的战略发展方向之一,我们也做出贡献。